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详细解读|冻干注射剂产品制造过程的监管视角

近年来,发现越来越多的制药企业在冻干产品申报过程中陆续收到FDAGMP的质疑和挑战

为了方便大家更清楚监管部门的要求,从而加快审查和批准流程,本文将为大家详细解读发表在“The AAPS Journal”的关于美国FDA申报的监管报告“A Regulatory Perspective on Manufacturing Processes Pertaining to Lyophilized Injectable Products”


摘要


冻干,也称为冻干,是一种脱水过程,旨在延长可注射药品的货架寿命。在这里,我们提供了针对冻干注射剂产品制造过程的监管考虑。具体而言,我们提供了对每个单元操作的一般讨论,包括配制、过滤、灌装和冻干,从监管角度看以帮助制药行业建立可靠的制造过程。

 

另外,我们提供了一份263份新药申请(NDAs)和简化新药申请((ANDAs)中挑选出的冻干注射剂产品制造相关缺陷清单。我们希望本报告中提供的信息能帮助申请者避免在监管提交中出现一些常见的制造相关缺陷,从而让高质量的冻干制药品迅速面向公众。

 

导言


从制药制造商的角度看,每种药物产品都被认为是特别的,需要完全不同的工艺参数来建立并保持其在拟定货架寿命中的质量。冻干注射剂产品,在2015年占所有新注射剂药品的一半,也不例外。根据国际和谐会议(ICHQ8(R2)的规定,制药开发的目标是设计一个质量稳定的产品和其制造过程,以持续地提供产品预期的性能。然而,尽管ICH Q8(R2)中建议的指导,美国食品药品监督管理局(FDA)药品制造评估办公室(OPMA)发出的与制造相关的缺陷,在冻干注射剂产品申请中却常常被观察到。

 


在本文中,我们讨论了在供OPMA评估的监管提交中识别出的常见制造相关的缺陷。本研究的目的不在于提供一个逐一讨论申请者可以进行的潜在研究,以使所建立的冻干产品具有所期望的质量,而是通知申请者关于在冻干注射剂产品制造过程中使用的每个单元操作中发现的常见缺陷。开发研究的设计应基于申请者内部的风险评估策略以及与类似产品的任何先前经验。然而,为了避免FDA发出大量缺陷的负担,申请者应清楚地提供关于产品是如何开发的、以及如何利用开发数据和风险评估来减轻与商业生产过程相关的任何风险的细节。


方法


对于2015年至2019年收到的263份冻干注射剂产品的监管申请,我们在FDA的内部数据库中进行了搜索,以查找与制造相关的缺陷。

 

本研究调查了原始申请以及后续修订内容。根据生产冻干注射剂产品所需的常用单元操作,根据OPMA发布的缺陷,将其分类为四个类别:混合、过滤、灌装和冻干。每个类别中的缺陷提取为在具有尚未解决的制造相关缺陷的提交中观察到的缺陷总数的百分比。

 

结果与讨论

如图1a所示,从2015年至2019年收到的监管提交中,超过90%ANDA,而不到10%为根据联邦《食品、药品和化妆品法案》第505(b)(1)505(b)(2)节提交的NDA。发现在此研究中调查的263个监管提交中,218个(即199ANDA19NDA)中存在与制造相关的缺陷。如图1b所示,在这218个提交中观察到的最常见的制造相关缺陷涉及到冻干(56.4%),其次是灌装(40.4%),混合(33.0%)和过滤(17.4%)。需要注意的是,这些百分比的总和超过100%,因为一些缺陷涵盖了多个单元操作。

 

 

1:展示的在本研究中调查的263个监管提交中包括原始申请和修订申请。对相应监管提交观察到的与制造相关的缺陷(即263次提交约占83%,包括199ANDA19NDA)均被归类为冻干注射剂产品所需的单元操作。提交中多个单元操作观察到的缺陷所占百分比总和超过100

 

鉴于篇幅原因,如下将重点讨论冻干单元操作及其相关关注点。

 

冷冻干燥

导致冻干注射制剂批准延误的主要原因之一是归因于冻干周期的开发不足。预计开发研究应包括对药物产品配方的全面表征,以确定关键的配方温度(即结晶系统的共晶温度,最大冻浓度溶质的玻璃化转变温度或非晶系统的塌陷温度),而建议的冻干周期应设计应对这些温度。

 

申请人常用的确定关键配方温度的方法包括差示扫描量热法(DSC)、阻抗分析(如:Lyotherm)和冻干显微镜(如:Lyostat) 检查。在对药物产品配方进行热分析时,申请人应确定是否进行冷冻后退火,以减轻与潜在的瓶子断裂风险相关的问题,这可能是由于溶质或配方中的水结晶不完全而导致的。未能提供必要的数据以对建议的冻干过程的药物产品配方进行全面表征将导致发现缺陷。

 

对药物产品配方的热分析经常揭示,申请人错误解释了DSC研究的结果(例如,将冰熔化作为玻璃化转变温度)。确定了关键的配方温度后,申请人被期望建立冷冻和初级干燥期间使用的关键工艺参数。虽然冷冻及对应的冰核形成事件对后续的干燥过程有重要影响,但与冻干周期的冷冻步骤相关的缺陷较少见。然而,申请人理解设备性能的限制对于实现任何用于注册批次或拟用于商业生产的冻干设备的相似冷冻速率至关重要。

 

值得注意的是,最常见的冻干相关缺陷之一是缺乏对初级和次级干燥终点的理由。鉴于过早进行次级干燥可能导致饼塌陷或融化,申请人应在确定初级干燥终点方面表现出良好的理解。然而,值得注意的是,申请人努力监测产品温度或冻干进展在商业生产规模化计划中并不常见。商业生产过程验证期间应采用统计上可靠的取样计划,因为这是减轻与位置相关的瓶子异质性风险的必要条件之一。瓶子之间的差异可能是由于与瓶子的传热系数和饼升华阻力相关的升华速率的差异引起的。因此,取样计划应对冻干室内不同位置的瓶子进行评估,并包括边缘瓶和中心瓶。取样计划至少应包括外观、含水量和复溶时间的测试,因为这些药物产品质量属性经常与不良的冻干事件(如饼塌陷)相关联。当不计划进行商业生产规模化时,应从注册批次提供批次一致性研究的结果。

 

重要提示

 

从实验室规模冻干设备开发的冻干循环可能不适用于规模化生产冻干设备。在充分了解设备能力的基础上,申请人应确定所有关键的与规模相关的操作参数(例如不同阶段的冻干温度、升降速率、持续时间和压力等),并提供基于科学数据的规模化策略,以确保产品在实验室规模和生产规模冻干设备之间具有相同的热历史。此外,在从实验室规模冻干设备转向生产规模冻干设备的过程中,不应忽视热传递特性(例如瓶子的传热系数和/或局部腔室压力的空间变化)以及冻结速率(例如对饼升华阻力的影响)之间的差异。此外,申请人应了解拟提议的冻干机的装载能力(全装载与部分装载)。例如,在规模化过程中,鉴于冻干机的装载条件是一个重要的工艺变量,应在商业生产中减少潜在过载风险。表1中列出了与冻干相关的常见缺陷。

 

1. 常见引用的与冻干相关缺陷示例

我们注意到用于制备展示批次的冻干循环配方将在无论批次大小如何都将用于商业生产。针对您的冻干放大计划,请解决以下问题:

 

1

冻干的关键工艺参数(如层板温度、升温速率和腔室压力)应调整以在批量生产中随着批次大小增加获得相同的产品质量。提供适用于商业生产的已建立冻干循环的科学依据。

 

2

对于提议使用的冻干机,提供每个托盘的瓶数、每个层板的托盘数和每个腔室的总层数量的详细信息,以备放大使用。

 

3

证明是否已经采取足够的控制措施来确定放大期间初步干燥的终点。

 

4

鉴于在冻干过程开发和放大中,冻干机负载条件是一个重要的过程变量,请解释在商业生产中如何根据您提出的冻干机负载条件减轻潜在冻干机超载(即堵塞流、冷凝器超载)的风险。

 

5

提供用于拟定商业批次的详细取样计划,以充分捕捉不同位置的每个层板上瓶子的变异性或均匀性,与药品关键质量特性相关。此外,根据提议的取样计划调整主批记录。

 

请提供有关拟议药物产品设计的冻干过程开发的额外信息。希望了解关键工艺参数,如层板温度和腔室压力是如何建立的。解决以下与拟议冻干过程表征相关的问题:

 

1

解释初步干燥期间使用的层板温度是如何相对于玻璃态转变温度(Tg′)和塌陷温度(Tc)确定的。包括任何热分析数据以支持这一合理性。

 

2

提供展示批次每次制备的期间持续记录的层板温度和腔室压力的干燥图表。此外,提供压力上升数据以证明确定初步和二次干燥终点的合理性。

 

3

提供展示批次开发研究期间使用的每个托盘的瓶数、每个层板的托盘数和每个腔室的总层板数的详细信息。为提议的商业批次提供相同信息。

 

4

为商业批次提供详细的取样计划,以充分捕捉不同位置的每个层板上瓶子的变异性或均匀性,与药品关键质量属性相关。

 

5

注意到虽然在您的冻干循环中未包括退火步骤,但在冷冻过程中甘露醇结晶对减少瓶子破裂的风险至关重要。就在冻干和存储过程中如何安置控制措施以减轻与瓶子破裂相关风险发表评论。

 

 

除了与单元操作相关的缺陷之外,我们将在下一部分中介绍冻干注射剂产品应用的其他制造方面的监管考虑,包括制造时间、产量、批量和视觉检查,请持续关注莱奥德创,我们讲继续更新更多关于冻干的干货知识内容。

 

1

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上海莱奥德创生物科技有限公司专注于提供先进的冻干设备应用和制剂开发相关服务,依托于合作伙伴加拿大ATS集团SP品牌和英国Biopharma Group等的紧密合作,致力于促进中国生物医药技术创新升级,助力中国大健康行业的持续发展。莱奥德创在上海及广州设有实验室,拥有专业的技术团队及国内外专家支持体系。

 

莱奥德创面向生物制药、食品科学等各个领域行业客户,提供冻干研发、放大、委托生产及培训等服务。

 

前期研发

● 产品配方特征研究:共晶点温度(Te)、塌陷温度(Tc)、玻璃态转化温度(Tg'Tg)测定等;

● 实验室工艺开发:冻干工艺开发:冻干制剂配方开发,工艺确定,申报材料撰写;

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30多年来,德祥一直深耕于科学仪器行业,主营产品有实验室分析仪器、工业检测仪器及过程控制设备,致力于为新老客户提供更完善的解决方案。公司业务包含仪器代理,维修售后,实验室咨询与规划,CRO冻干工艺开发服务以及自主产品研发、生产、销售、售后。与高校、科研院所、政府机构、检验机构及知名企业保持密切合作,服务客户覆盖制药、医疗、商业实验室、工业、环保、石化、食品饮料和电子等各个行业及领域。

 

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