生物制药行业的发展与生产技术水平密切相关，随着各项技术的进步，制药效率提升，新药品不断涌现，为临床提供更多治疗选择。然而，目前的生产环境与预期目标仍存差距，药品保存条件需改善，这阻碍了行业发展。真空冷冻干燥技术的应用为改善生物制药现状提供了重要支持，然而，在实现外观良好且强度稳定的冻干产品方面仍面临挑战。

Micropress

研究报告

Q

冻干产物的哪些物理特性对质量有影响？

在冻干过程中，冻干饼/珠的物理特性对产品质量有显著影响，主要体现在以下几个方面：

● 强度与耐用性：冻干饼/珠的强度直接影响其在运输和处理过程中的稳定性。研究表明，使用不同的辅料会导致蛋糕在强度和弹性方面的显著差异；

● 外观与主观评估：虽然冻干饼/珠的外观（如颜色和形状）可以通过视觉检查来评估，但这是一种主观的方法；

● 复溶速率：不同辅料的物理特性也会影响蛋糕的复溶速率。某些辅料可能导致冻干饼/珠在复溶时表现出不同的速率和效率，这对最终产品的使用效果至关重要；

● 孔隙率与多晶型：冻干饼/珠的孔隙率和多晶型特征会影响其强度和稳定性。

综上所述，冻干饼/珠的物理特性（如强度、外观、复溶速率以及孔隙结构）对产品质量有重要影响，选择合适的辅料和优化冷冻干燥过程是确保冻干产品质量的关键。

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辅料浓度和类型对冻干饼强度相关影响

蔗糖、葡聚糖和甘露醇是三种常用的冻干辅料，蔗糖可以用作稳定剂和冻干保护剂，葡聚糖可以用作塌陷温度调节剂，甘露醇可以用作膨松剂。表1为三种辅料的关键温度表。

表1：蔗糖、葡聚糖和甘露醇的关键温度表

LYO

具体研究

为深入探究辅料浓度和辅料类型对冻干饼强度的相关影响，使用ATS SP Scientific公司的Advantage Pro冻干机按表2中所示的方法对不同浓度的蔗糖、葡聚糖和甘露醇溶液进行冷冻干燥，容器为10ml玻璃小瓶，每个小瓶填充3ml，所有样品都放在冻干机的同一托盘上均匀分布，以控制干燥过程中出现的变量。

表2：在SP Advantage Pro冻干机上使用的冻干工艺

冻干后使用Micropress机械强度分析仪对冻干饼进行分析。MicroPress能够确定蛋糕的杨氏模量和冻干饼在结构破坏前所能承受的最大应力，可以量化冻干饼的微塌陷程度。

操作方式：

取1个冻干饼样品放到测定台上，在压头匀速恒力的下压过程中，对样品进行受力分析，从而得到样品的抗压能力，并通过分析测算杨氏模量 E，以表征样品的机械强度。在默认命令下，“Extend”阶段以10mm/s的速度降低至估计冻干饼/球的高度的8mm以内。“Seek”阶段找到冻干饼/球的顶部，一旦检测到力，就启动“Compress”阶段，并记录施加到冻干饼/球上的力。压头设定参数如表3所示。

表3：压头设定参数

图1：左依次为3%、5%、8%葡聚糖冻干饼，右依次为5%蔗糖和5%甘露醇冻干饼

图2：3%、5%、8%葡聚糖冻干饼的Micropress应力-应变曲线

图2显示了3%、5%、8%三种浓度的葡聚糖冻干饼的Micropress应力-应变曲线，可以看出，三种浓度的葡聚糖冻干饼均具有弹性特性，在减压阶段，3%葡聚糖冻干饼的应变从39%返回到30%，5%葡聚糖冻干饼的应变从13%返回到8%，8%葡聚糖冻干饼的应变从5%返回到3%，由此可知葡聚糖冻干饼的弹性随浓度升高而降低。此外，相同浓度的曲线接近一致，表明重复之间具有良好的相似性。

图3：左为5%蔗糖、5%葡聚糖、5%甘露醇冻干饼的Micropress应力-应变曲线，右为5%甘露醇冻干饼的Micropress应力-应变曲线

表4：由MicroPress记录并分析的各个样品的强度数据

蔗糖和葡聚糖在应力-应变曲线上的表现较好，具有较高的杨氏模量和最大应力，表明它们在变形过程中更稳定且不易断裂，从而在运输中更能抵抗破损，因此在实际应用中更为可靠，特别是在承受外力的情况下。虽然甘露醇冻干饼外观良好，但其实其强度低于蔗糖和葡聚糖，可能因其较大的孔隙和特定的多晶型,这种脆性限制了甘露醇的应用。因此，了解不同辅料的性质对于选择合适的材料至关重要。

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● 产品配方特征研究:共晶点温度(Te)、塌陷温度(Tc)、玻璃态转化温度(Tg'、Tg)测定等；

● 实验室工艺开发：冻干工艺开发:冻干制剂配方开发，工艺确定，申报材料撰写；

● 冻干工艺优化：利用中试冻干机上独家PAT工具优化及缩短工艺；

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